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Ⅱ. ミツバチ研究の現状
  —現在の生物医学におけるミツバチ研究—

ヒトの生物学や医学との関係

    現在の生物医学研究の特徴は、ヒトや医学を究極の目標としながら、研究材料としては目的に合った研究がしやすい生物が選ばれるということである。脳神経系研究の最大の課題の一つは、記憶の分子機構であるが、それを最初に明らかにしたのは、キャンデル E. R. Kandelらのアメフラシ Aplysia を使った研究であった(2000年にノーベル賞受賞)。同様にがん研究やアルツハイマー疾患で重要な細胞死 apoptosis 現象(programmed cell death)が最初に見つかったのは線虫 C.elegans においてであり、現在注目を集めている自然免疫系の受容体(Toll like receptor)が発見されたのはショウジョウバエにおいてである。このようにヒトに較べて極めて下等とみなされている動物を材料にした研究で、ヒトの生物医学につながる重要な発見がなされているのが現在の生物医学の特徴である。それゆえミツバチを材料として、基礎研究からヒトの病気や寿命の解明や制御につながる成果が将来生まれてくる可能性は十分ある。とくにミツバチがよいモデルとなる匂いと味の研究は、そのような可能性を秘めていると思われる。

疾患や健康研究から見た匂いと味研究の重要性

    匂いと味の研究は、昆虫だけでなく哺乳類やヒトにおいても重要である。なぜなら、それは他の信号処理系や刺激応答系と相互作用するからである。とくに重要かつ興味深いのは、食物摂取行動との関係である。ミツバチの場合、ここでは視覚系が重要な役割を果たす。それらはまた、昆虫なら餌付けや学習、哺乳類やヒトなら特定の食物や薬物への惑溺とも関係している。したがって、ミツバチやハエを材料とした匂い処理の研究の基礎研究は、生物禁忌商品開発や、食事習慣 diet、嗜好品、化粧品、アロマセラピーなど、ヒトの行動や食品や化粧品の開発とも関係していると言うことができる。
    なお、これらのことは、花粉交配者 pollinator としてのミツバチの環境や農業における役割とも深く関係している。

ポストゲノム時代のミツバチの研究手法

    現代生物学の主要な課題は発生と脳神経系研究である。ゲノム解読後の分子生物学研究の一つの特徴は、モデル生物(動物)を用いた比較ゲノム学であるが、ミツバチとショウジョウバエの発生過程に関与する遺伝子の比較に関する研究がすでになされている。
    また、すでに述べたようにミツバチを用いた脳神経系や行動研究には、ミツバチだけでなく関連するショウジョウバエや他の生物のゲノムデータという膨大な情報を活用する技法が駆使されている。そうした技法の典型例がすでに紹介した、Whitfieldらの研究(Whitfield06)や Robertson と Wannerらのミツバチの匂いと味の受容体に関する研究である(Robertson06)。
    これらの論文を読むと、ゲノム解読後の研究方法がどのようなものかを理解することができる。それらは以下に要約される:

  1. ミツバチのゲノム情報を活用するための比較参照情報として、ショウジョウバエのそれを活用する。
  2. その理由は、ミツバチゲノムの解読により、多くの潜在的な遺伝子の存在が示唆されているが、それらは確定的なものでないから、構造や機能が知られているショウジョウバエの遺伝子(配列)を参考にして、ミツバチの遺伝子の機能を類推するのである。
  3. またショウジョウバエの遺伝子情報は、他の昆虫や、他のモデル生物や、ヒトの遺伝子情報とリンクされているので、これらの関連情報も活用する。
  4. 遺伝子発現の網羅的な解析のためには、他のモデル生物やヒトのようなマイクロアレイが使えないので、Real time PCR 法を使う。

    もちろんこれらの研究技法を駆使する前提としては、膨大なゲノムデータを生物種横断的に使いこなす、バイオインフォマティクスの技能と計算環境が必須になっている。その詳細については、外部のリンク先、生物医学研究を支援する情報計算基盤(パスワードについては管理者に問い合わせること)を参照されたい。

図2-2.Post Genome 時代の生物医学研究の基軸
Pathway/Network to Disease and Drug Discovery

    ポストゲノム時代と言われる現在の生物医学で、これまでの予想より格段に難しい問題として認識されるようになったのは、遺伝子発現機構の複雑さである(Ling06)。例えば、ミツバチの役割変遷に関与する Octopmine のような脳内の神経調節因子(Schulz02)にしても、インスリン信号経路の関与(Ament08)にしても、変化はそれらの物質の量が増大することに関係している。そうすると問題は何がその引き金になるかである。これについては何らかの遺伝子発現が関与していると考えられる。
    実際、昆虫の幼若ホルモンは転写因子であり、ミツバチやショウジョウバエに共通の16の遺伝子を制御していることが知られている(Zhang07)。しかし、最近の研究では、転写因子と共役で働く共役因子 cofactor、DNAのメチル化、ヒストンのアセチル化、タンパク質をコードしない断片的なRNAの関与が注目されている。そして実際、Kucharskiらは、ローヤルゼリーを与えることではなく、DNAのメチル化を操作することで、ローヤルゼリーを与えたのと同じように、ハチの幼虫を女王バチのように育てられることを示した(Kucharski08)。
    ミツバチの女王バチと働きバチは、遺伝的には同一でありながら、食べものとしてローヤルゼリーを与えられるか否かで、それぞれの特徴を備えるようになることはよく知られている。Kucharskiらは、新たに脱皮したミツバチの幼虫で、DNAメチル化酵素 DNA methyltransferase である Dnmt3 の機能を抑制すると、ローヤルゼリーを食べさせたのと同じような女王バチになるという現象を見つけた。Dnmt3は、エピジェネティク epigenetic な働きに関係しているので、これは生殖や行動がエピジェネティクに制御されていることを示唆するものでもある。

    エピジェネティクス epigenetics とは、DNAの塩基配列だけからでは理解できない生命現象であり、DNAのメチル化、ヒストンのアセチル化はエピジェネティクスの典型例である。エピジェネティクスは、がん研究でも大きな課題として浮上しており、この現象を網羅的に把握する計画も米国で進められている。そのエピジェネティクスで最近注目されているのが、RNA断片の役割である。それらは、これまでよく知られていた mRNA(messenger RNA)と呼ばれるタンパク質をコードするRNAと異なる、タンパク質をコードしない短い多様なRNA(non coding RNA)で、多量に存在し、多彩な機能を発揮していることが最近の研究で明らかにされ、その応用技術とともに大きな関心を呼んでいる。
    そうした応用技術として重要なのが、RNA干渉(RNA interference)あるいはRNA silencingである。RNA干渉は、もともと線虫で発見された現象であるが、コクヌストモドキ Tribolium castneum でも異なった仕組みではあるが、適用できることが知られている。ミツバチ研究も当然こうした発見の影響を強く受けると予想される。Kucharskiらの研究(Kucharski08)はその実例になった。
    もう一つ、ポストゲノム時代と呼ばれる現在の生物医学研究の重要な特徴は、酵母やモデル動物などを材料とした、どちらかと言えば、これまでは基礎生物学に区分されてきた研究と臨床医学研究との境界が崩れてきたことである。酵母で発見されたSir2が、線虫やハエや哺乳類の類縁タンパク質(Sirt1-7、Sirtuinと総称される)とともに、寿命に関わるタンパク質として注目されていることなどは、その一例である。この意味でミツバチを材料とした研究も、基礎医学や臨床医学、予防医学研究と、方法論の上で多くの共通性があるだけでなく、研究成果の上でも意外な関連が出てくる可能性は大いにある。

微小ロボット

    昆虫のような小さな動物が、高い行動認知能力を有していることは、工学者の関心も大いに惹きつけている。そこには、脳神経系の秘密を知りたいという興味と、昆虫のような微小な生命体を人工的に作ってみたいという、2つの興味がある。
    最初の興味に関係した研究の原点は、神経系を数学的に記述することで、1943年に、マカロック Warren Sturgis McCulloch とピッツ Walter Pitts が提唱した神経回路網のマカロック-ピッツモデル(McCulloch-Pitts Model、McCulloch43)、1952年の神経膜の興奮に関するホジキン‐ハックスレーモデル Hodgkin-Huxley Model や、1958年のフィードバック経路を入れた神経系のモデルであるローゼンブラット Rosenblatt のパーセプトロン Perceptron などが始まりである。その後、神経回路網のモデルを構築する試みは、工学や情報工学、あるいは人工知能などの研究者に引き継がれ、とくに1980年代の後半には、神経ネットワーク Neuro/Neural Network 研究が盛んになった。現在、そうした神経回路モデルづくりの研究で取り上げられているのが、匂いや味に関係した感覚系についての、実験的な知見を基礎にしたモデル構築である(Lorenz)。
    一方、昆虫のような微小ではあるが、精緻かつ知的な生命体のような機械をつくりたいという研究は、現在、ナノテクノロジー Nanoscience/ Nanotechnology と呼ばれている研究領域になっている。その源流とされているのは、異色の理論物理学者ファイマンが1959年に米国物理学会で行った講演である(Feynman59)。彼は、計算機やモーターなどを含め、当時知られていた工学的な機械は、もっとずっと小さくできるのではないか、と提言した。そして実際に彼が懸賞金をだした微小モーターはつくられたのであるが、1980年代には、分子レベルの計算素子や生体分子を利用した素子などがつくれるのではないかという説が注目されるようになった(Drexler81、Drexler86、Carter82、Ulmer84、神沼85)。
    Nanoscience を特徴づけるのは、nano(1/109,10のマイナス9乗) meterという scale である。これは典型的な有機分子あるいはその集合体 Cluster を特徴づける長さである。物理学、化学、生物学と研究手法が異なっても同じような scale のものを扱う場合は、その間に何らかのつながりが生まれてきても当然であろう。この大きさの生体分子の構造と振る舞いを理解することは物理学や化学の対象となり、その生体内の機能を理解しようとすればそれは生物学になる。
    例えば、細菌の表面にあるべん毛モーターや、モーター構造をしているミトコンドリアの膜にあるATP合成酵素のような生体超分子は、生物学、生化学の研究対象ではあるが、明らかに機械を連想させる構造である。仮に、これと同じような大きさのモーターを人為的に構築しようとすれば、機械工学的につくるのではなく、生物的な方法でつくらねばならないかもしれない。
    Science は観察したり計測したりすることから始まる。Nano scale の構造体は光学顕微鏡では観察できず、電子顕微鏡でも捉えにくい。Nanoscience では原子分子の特徴があらわれた基板と針が近づいた時の力や流れる電子を計測する Atomic Force Microscope(AFM)や Scan Tunneling Microscope(STM)と呼ばれる計測法が知られている。こうした計測装置は、また、原子分子を一個ずつ動かすような操作技術ともなった。これらの装置は物理学の研究対象であるが、観察対象にはDNAのような生体分子も含まれる。こうした計測装置、操作技術が開発されたのも1980年代においてである。この時期には、計算機の記憶素子や演算素子を開発する基盤技術である、半導体の微細加工技術を使って、ミクロンメートルスケールのモーターをつくることも行われた。また、圧電効果素子 Piezo Electric Devices を応用した同じサイズの駆動装置 Acutuator の開発も行われている。
    現在、微小機械、微小ロボットの研究は、MEMS (Micro Elctro Mechanical Systems) と総称され、国際会議が開催されるようになっている。MEMSの中でも、昆虫ロボットを指向している研究グループとしては、Ronald S. Fearing教授が主宰する、カリフォルニア大学バークレー校の Department of Electric Engineering and Computer Sciences の、Biomimetic Millisystems Lab (http://robotics.eecs.berkeley.edu/~ronf/Biomimetics.html)と、Robert Wood教授が主宰するハーバード大学工学応用化学科 School of Engineering and Applied Sciences の Harvard Microrobotics Laboratory (http://micro.seas.harvard.edu/) を挙げることができる。
    前者の Fearingらのグループは、数十ミリの大きさの微小機械を開発しており、最近は、カブトムシ(rhinoceros beetle)の背に、1.3グラムほどの重さの制御回路系を取り付け、その動きを遠隔操作する実験を公開した。この制御系には、制御電極、無線回路、マイクロコントローラ、バッテリーに信号を送る回路が組み込まれている。先の Woodらは、幅3センチ、重さが60ミリグラムの微小ハエ型飛翔体を開発し、自力で上昇させることに成功した。これらの研究成果の一部は、イタリアのソレント Sorrento で開催された、MEMSの2009年の国際会議で発表された。このような研究は、偵察や敵のかく乱などに使えるということで、米国政府の DARPA (The U.S. Defense Advanced Research Projects Agency) もこの種の研究を支援している。
    昆虫に神経系を制御する電子系を組み込んだ昆虫―電気機械系は、HI-MEMS (Hybrid Insect Micro-Electro-Mechanical Systems) と呼ばれる。カブトムシを使ったHI-MEMSは、すでにミシガン大学の研究チームが飛翔実験に成功している。また、コーネル大学では、蛾(タバコスズメガ)の背に、制御系を付けた飛翔実験を公開している。これらの研究成果は、すでにアリゾナのツーソンTucsonで開催された、MEMSの2008年の国際会議で発表されている。
    ミツバチはカブトムシや蛾よりもさらに小型であり、匂いや嗅覚や視覚機能や、それらを統合したコミュニケーション能力も高いから、実験的な知見を忠実に再現するような神経系のモデル構築や、ミツバチのように飛翔する微小ロボット、あるいはミツバチと電子的な制御装置との複合系、などの研究は、生物系の研究者と工学系の研究者との興味深い共同研究テーマになる。
    実際に米国には、微小ロボット開発に向けた研究プロジェクトとしてHarvard大学のROBOBEEがある。我が国では、文部科学省の支援を受けた「昆虫型超小型飛翔ロボットの研究開発」が、日本文理大学マイクロ流体技術研究所(http://www.nbu.ac.jp/~mfrl/index.html)の磯貝紘二、永井弘人らによって行なわれている。ここではマルハナバチの飛翔能力も参考にされている。ハチ類を含む昆虫の飛行制御の研究は、東大の河内啓二研究室でも行われている(http://www.kawachi.rcast.u-tokyo.ac.jp/)。
    こうした構造力学的な応用に関係した昆虫学の本としては、Chapmanのそれが知られている(Chapman98)。

おわりに:ミツバチ研究の将来

    ポストゲノム時代と呼ばれる生物医学の現状から将来を考えると、

  1. 社会性をもつ動物のモデルとして、ミツバチが脳神経研究の優れたモデル動物の位置を強固にしていく。
  2. ミツバチの研究が、ゲノム解読がなされているコクヌストモドキ Tribolium castneum のような、他の昆虫はもとより、線虫やマウスなど他のモデル生物の情報をも参照しながら進められるようになる。
  3. 温暖化というような地球環境の大きな変化への対応として、ヒトと環境と野生生物との関係が見直されているが、受粉の媒介者 Polinator としてのミツバチの役割を考えると、その存在は、環境問題、農業問題からも重要であり、環境におけるミツバチをポストゲノムの手法で研究することへの関心が高まる。
と予想される。

    例えば、花の香りとミツバチの花粉や蜜の採取行動との関係の研究がすでに行われているが、このような研究は、食物の味や香りとヒトの摂食行動との関係の研究に何らかのヒントを与える、というような可能性が考えられる。食欲や摂食行動の分子生物学的な仕組みは分子レベルでかなり明らかにされてきており、そうした知見を基礎にした肥満治療薬の標的探索も行われている。ヒトの摂食行動は、過食症、拒食症、薬物への惑溺や乱用と関係する医学的に重要な課題であり、麻薬とも関係した社会的な課題にも関連している。さらにこうした研究は、殺虫剤や嫌忌剤の開発などにも関係している。またミツバチの安定的な飼育や、生存環境への配慮とも関係し、養蜂という視点から見て極めて重要な研究領域である。

参考文献

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